Skip to content

VACUNES GÈNIQUES CONTRA LA COVID-19

LES VACUNES GÈNIQUES CONTRA LA COVID-19: UNA ARMA DE DOBLE TALL EN LA LLUITA CONTRA EL CÀNCER?

Descarregueu el document original en format PDF.

Consulteu el diccionari de termes: https://llibertaria.cat/vacunes-geniques-contra-la-covid-19/diccionari-de-termes

Autoria: Comissió Científico-Sanitària de Llibertària.

Consideracions:

Com a societat científico-sanitària tenim el deure de fer una revisió fonamentada en la literatura científica actual sobre els pacients oncològics i la vacunació contra la Covid-19, ja que els estudis preliminars per part de les farmacèutiques no van incloure cap pacient oncològic ni la casuística de tractaments contra el càncer, interaccions i possibles efectes secundaris. Com que als centres sanitaris estem veient un augment d’aquestes patologies en pacients vacunats, volem alertar perquè es facin estudis de seguretat que avaluïn si l’augment de les patologies esmentades guarda relació amb la vacunació.
Tenim per objectiu exposar possibles riscs fortuïts de la vacunació contra la Covid per a malalts i supervivents de càncer. Recomanem que aquestes potencialitats siguin estudiades amb detall per tal d’ésser o bé descartades, o bé utilitzades com a referència per establir recomanacions i mesures preventives que s’ajustin millor a les necessitats d’aquest col•lectiu vulnerable. Demanem prudència a l’hora d’aconsellar la vacunació en pacients oncològics de forma generalitzada i, així mateix, convidem a llegir aquest article i a reflexionar-hi.

INTRODUCCIÓ

Un gran nombre d’institucions i professionals d’arreu del món recomanen que malalts i supervivents de càncer es vacunin contra la Covid-19 i rebin dosis de reforç. Aquesta recomanació està fonamentada en el fet que les persones amb càncer presenten un major risc de patir infeccions pel fet que el seu sistema immunològic es troba debilitat pel mateix càncer o pels tractaments que pretenen combatre’l. Malgrat això, els assajos clínics de les vacunes contra la Covid-19 no inclouen a aquest col·lectiu i, a dia d’avui, no hi ha estudis rigorosos que garanteixin als pacients oncològics que el remei no sigui pitjor que la malaltia.

Durant el darrer any, molts sanitaris hem observat un increment inusual de càncers recurrents i agressius en persones que han estat doble, triple i quàdruplement vacunades. De manera similar, el sistema americà de monitoratge d’efectes adversos de les vacunes VAERS (de l’anglès Vaccine Adverse Effects Report System) [1,2] ha posat de manifest una associació no causal entre la vacunació contra la Covid-19 i el càncer, en comparació amb d’altres vacunes [3]. Quan el càncer es torna a manifestar en pacients que, havent rebut tractament, ja havien estat informats que no presentaven evidència de la malaltia, és perquè cèl·lules canceroses latents s’han reactivat. Aquestes cèl·lules canceroses s’acostumen a separar del tumor primari i viatgen a diferents parts del cos, assentant-se en altres teixits i òrgans, on romanen quiescents o en estat de repòs. Quan es reactiven, mesos o anys després, generen recurrències i tumors metastàtics que poden ser més difícils de tractar que el càncer original, amb l’afegit que la persona també està més esgotada tant físicament com psicològicament. Tant es així, que el 90% de les morts per càncer s’atribueixen a metàstasi [4].

Com i per què aquestes cèl·lules es reactiven, o per què el càncer es torna recurrent en un pacient però no en un altre, és un tema complex que depèn de molts factors. L’objectiu d’aquest article es discernir, a partir del que diuen els estudis científics fins al dia d’avui, si les nostres observacions, extretes del treball diari en plantes hospitalàries i centres sanitaris, tenen fonament i, per tant, existeix una possible correlació entre la vacunació contra la Covid-19 i la progressió i/o recurrència del càncer. Centrarem la nostra anàlisi en les vacunes anomenades gèniques, que envien instruccions a les nostres cèl·lules sobre com produir la proteïna de l’espícula (S) del virus SARS-CoV-2 [5]. Dins d’aquest grup hi trobem les vacunes d’ARN missatger (Pfizer-BioNTech i Moderna) i les vacunes de vector viral (Oxford/Astrazeneca i Johnson &Johnson).

Més enllà de la Covid-19, la tecnologia d’ARNm mereix un interès especial, ja que podria obrir la porta a una vacuna contra el càncer, objectiu que molts científics porten perseguint fa més d’una dècada [6].

QUÈ DIU LA CIÈNCIA?

1.- La proteïna de l’espícula (S) de SARS-CoV-2 afecta negativament als sistemes d’autoreparació de l’ADN in vitro.

En un estudi realitzat per Jiang i Mei [7], els autors conclouen que la seqüència completa de la proteïna de l’espícula (S) de SARS-CoV-2 inhibeix certs mecanismes d’autoreparació de l’ADN, en particular la unió d’extrems no-homòlegs NHEJ (de l’anglès “Non-Homologous End Joining”) i la recombinació homòloga HR (de l’anglès “Homologous Recombination”). Tot i que, en vertebrats, existeixen 5 mecanismes majoritaris de reparació de l’ADN, les vies NHEJ i HR són les que s’encarreguen de restaurar trencaments de doble cadena, que son lesions que generen una gran inestabilitat genòmica, si no es reparen de manera eficient [8].

Utilitzant una línia cel·lular derivada de cèl·lules renals embrionàries humanes (HK293) com a vehicle d’expressió de proteïnes recombinants, Jiang i Mei demostren que la proteïna S es troba enriquida en la fracció cel·lular nuclear i interfereix amb el reclutament de proteïnes clau en els processos de reparació NHEJ i HR, com les proteïnes 53BP1 i BRCA1, respectivament. Defectes en els sistemes de reparació de l’ADN poden desencadenar el desenvolupament d’un ampli ventall de patologies, incloent-hi el càncer. De fet, un gran nombre d’estudis han involucrat la proteïna 1 d’unió a la proteïna supressora de tumors p53 o 53BP1 (de l’anglès “p53 Binding Protein 1”) en diversos aspectes de la iniciació, progressió, i metàstasi neoplàsica així com en el desenvolupament de resistència a fàrmacs antitumorals [9,10]. Tanmateix, persones amb mutacions en els gens BRCA1 o BRCA2, que codifiquen per les proteïnes de càncer de mama 1 i 2 (de l’anglès “Breast Cancer Protein 1 and 2”), tenen un risc més elevat de desenvolupar càncer de mama, pròstata, ovaris i pàncrees [11].

Recomanem, per tant, que es duguin a terme estudis urgents per tal de confirmar si, com passa al laboratori (in vitro), la proteïna S pot alterar la reparació de l’ADN a la vida real (in vivo). Serà especialment important conèixer si, després de la vacunació contra la Covid-19 (o després de la mateixa malaltia), la proteïna S localitza al nucli de les cèl·lules receptores de la vacuna (o de les cèl·lules infectades amb SARS-CoV-2) en quantitats suficients per inhibir significativament la reparació de l’ADN i si aquesta inhibició inevitablement augmenta o accelera el risc de patir càncer, recurrències i/o metàstasi.

2.- La proteïna de l’espícula (S) de SARS-CoV-2 afecta negativament al sistema de recombinació V(D)J in vitro.

El sistema immunitari adaptatiu o específic es composa de cèl·lules i processos altament especialitzats que eliminen patògens i cèl·lules disfuncionals, com ara les cèl·lules tumorals. El sistema immunitari adaptatiu és activat pel sistema immunitari innat, no específic i evolutivament més antic. La resposta immunitària adaptativa té la capacitat de reconèixer i recordar patògens/antígens específics mitjançant un mecanisme altament evolucionat que inclou la híper-mutació somàtica (un procés de mutacions somàtiques accelerades) i la recombinació V(D)J (una recombinació genètica irreversible de segments de gens dels receptors d’antigen que permet que un nombre reduït de gens produeixi una immensa quantitat de receptors d’antígens diferents durant el procés de desenvolupament i maduració dels limfòcits T i B) [12,13,14].

L’ anterior estudi de Jiang i Mei [7] posa de manifest que la proteïna de l’espícula (S) de SARS-CoV-2 interfereix amb el procés de recombinació V(D)J in vitro mitjançant la inhibició del sistema de reparació de l’ADN NHEJ [14]. Això és pel fet que la recombinació V(D)J requereix de la generació de trencaments de doble cadena de l’ADN, que són posteriorment reparats per aquest sistema. En vertebrats, la immunitat adaptativa i els mecanismes de reparació NHEJ són interdependents i comparteixen elements i vies comuns. Així, si el sistema NHEJ es inhibit, la recombinació V(D)J serà ineficient i produirà un repertori menor o nul de limfòcits T i B (clínicament anomenat limfopènia) que augmentarà el risc de la persona a contraure infeccions [15]. Com que la recombinació V(D)J només té lloc a cèl·lules precursores de la medul·la òssia i del timus, és important saber que estudis de bio-distribució de les vacunes contra la Covid-19 mostren que aquestes no es queden al lloc d’injecció (muscle deltoide) sinó que es distribueixen a diferents teixits i òrgans, incloent-hi la medul·la òssia [16,17,18]. Si, com sospitem, la proteïna S s’expressa a cèl·lules de la medul·la òssia i del timus i inhibeix significativament la recombinació V(D)J, hauríem d’observar limfopènies transitòries (o permanents ja que no tenim estudis prospectius) en un percentatge de persones vacunades. Efectivament, dos prepublicacions fonamentades en els programes d’immunització d’Anglaterra [19] i Israel [20] i assajos clínics signats per la pròpia Pfizer-BioNTech [21] descriuen que el nombre de limfòcits en persones vacunades disminueix després de la primera inoculació, i que aquesta disminució va acompanyada d’un increment en el risc d’infecció pel virus de SARS-CoV-2. Si bé els autors atribueixen aquest fenomen a la relaxació de les mesures preventives per part de la població vacunada, nosaltres proposem una explicació alternativa (o complementària) que inclou pertorbacions del sistema de recombinació V(D)J i de la immunitat adaptativa. Cal destacar que les limfopènies també caracteritzen la Covid-19 severa [22,23] si bé, en aquest cas, la causa s’atribueix a la mort cel·lular de limfòcits T adults infectats per SARS-CoV-2 [24]. Destaquem que no hem trobat cap estudi que demostri que SARS-CoV-2 infecta cèl·lules precursores de la medul·la òssia i del timus, on té lloc de manera exclusiva la recombinació V(D)J.

En un context oncològic, el sistema immunitari (i particularment els limfòcits T) mantenen a ratlla les cèl·lules tumorals. De fet, molts pacients amb càncer presenten alteracions dels nivells de limfòcits que repercuteixen de manera considerable en la prognosis de la malaltia i, per tant, en la seva supervivència [25]. La disminució del nombre de limfòcits T en sang també fa que les cèl·lules canceroses latents puguin despertar i promoure metàstasi [26,27]. Així, la immunosupressió associada a l’anestèsia promou recurrències de càncer depenent de la dosi i durada de l’aplicació [28]. D’altra banda, pacients que reben un òrgan d’un supervivent de càncer, de vegades, adquireixen la malaltia doncs l’administració de fàrmacs immunosupressors, a més de prevenir el rebuig, reactiva metàstasis latents no detectades en l’òrgan trasplantat [29]. Finalment, un gran nombre de limfomes i leucèmies de cèl·lules B i T estan associats amb recombinacions V(D)J aberrants [30]. Sembla lògic pensar, doncs, que aquestes limfopènies i/o disrupcions temporals del sistema de monitoratge immunitari podrien accelerar la progressió o recurrència dels processos neoplàsics i aquesta qüestió, com a sanitaris, ens preocupa. En base a aquests fets i a manca d’estudis concloents, recomanem prudència alhora d’aconsellar la vacunació sense restriccions a pacients oncològics i/o a persones amb un historial previ de càncer.

3.- La proteïna de l’espícula (S) de SARS-CoV-2 estimula cascades de senyalització intracel·lular in vitro, que podrien promoure processos tumorals in vivo.

La infecció per SARS-CoV-2 s’inicia mitjançant la interacció de les proteïnes de l’espícula (S) de la membrana viral amb receptors de l’Enzim Convertidor d’Angiotensina 2 o ACE2 (de l’anglès “Angiotensin Converter Enzyme 2”), localitzats a la membrana d’un gran nombre de cèl·lules humanes [31]. Per molt de temps s’ha cregut que la única funció de les proteïnes de fusió de la membrana viral, com la proteïna S, era la de facilitar l’accés del virus a l’interior de les cèl·lules hostes. Avui sabem que aquestes proteïnes no estan limitades a aquesta funció i poden jugar papers molt mes sofisticats. Per exemple, Suzuki i Gychka [32] han demostrat que la proteïna S de l’espícula de SARS-CoV-2 i la seva subunitat S1 activen, per sí soles i mitjançant interacció amb ACE2, la cascada MAPK/MEK/ERK, que es utilitzada per molts virus per tal de facilitar aspectes de la replicació i del cicle viral [33,34,35,36]. Els autors d’ aquest treball s’enfoquen en la vasculatura endotelial i hipotetitzen que l’activació de la cascada MAPK/MEK/ERK, ja sigui via infecció viral (o via vacunal) podria ésser responsable dels quadres cardiovasculars observats en molts pacients (o en persones vacunades). En un altre estudi, Patra i col·laboradors [37] descriuen que la proteïna S promou una cascada de senyalització que inclou la via AT1; els factors de transcripció NF-κB i AP-1/c-Fos via activació de la via MAPK; i nivells elevats de la citocina IL6 en cèl·lules epitelials [37].

Notablement, ACE2 exerceix una gran varietat de funcions antitumorals, com ara la inhibició de l’angiogènesi i la metàstasi [38,39,40]. L’activació de NF-κB en cèl·lules canceroses promou efectes proliferatius, invasius, i de quimio-resistència; mentre que en el micro-ambient tumoral, estimula l’angiogènesi i la immunosupressió, afavorint col·lectivament el procés metastàtic [41]. La cascada de senyalització MAPK/ERK/MEK juga un paper crític en el desenvolupament, progressió i metàstasi neoplàsica [42,43,44,45,46,47,48,49], trobant-se desregulada en aproximadament un 30 per cent de tots els càncers humans d’acord amb dades proporcionades per l’Institut Nacional del Càncer [47,48,49,50]. La citocina IL6 juga papers múltiples i contrastats, afavorint la transformació cel·lular en certes situacions i promovent efectes antitumorals en d’altres [51]. Nivells elevats de IL6 s’han correlacionat amb un augment de recurrències de càncer de mama i de càncer de cap i coll [52,53]. Per contra, la inhibició de la via de senyalització IL-6/STAT3 redueix la recurrència de càncer en models preclínics de càncer de mama, càncer de cap i coll i carcinoma hepatocelul·lar [51,54,55,56].

En general, el fet de que la proteïna de l’espícula (S) de SARS-CoV-2 (sense la resta de components virals) pugui activar vies de senyalització cel·lular involucrades en tumorogènesi és inquietant. Les vacunes gèniques contra la Covid-19 introdueixen la proteïna S dins l’organisme humà, on sembla persistir durant setmanes [57] a concentracions similars a les observades en pacients severs de la Covid-19 [58,59]. Ens preocupa especialment que la proteïna S, via interacció amb receptors AEC2 a la membrana d’un gran nombre de tipus cel·lulars, incloent-hi cèl·lules tumorals i cèl·lules canceroses latents, pugui promoure recaigudes, recurrències o metàstasi en persones susceptibles. Insistim que calen models animals que avaluïn com la des-regulació d’aquestes vies pot afectar la salut (i l’evolució de la malaltia) en pacients oncològics.

4- Les vacunes d’ARNm estan dissenyades per desactivar la primera línia de defensa del sistema immunitari innat: els receptors “Toll-like” (TLRs).

La discriminació, per part del sistema immunitari innat, del que és propi i el que és forà, depèn de receptors específics que identifiquen patrons moleculars associats a patògens o a dany cel·lular i alerten al sistema immunitari d’allò que ha d’ésser eliminat. Aquest grup inclou els anomenats receptors Toll-like (TLRs), entre els quals destaquem les variants endosomals TLR3, TLR7 i TLR8 que s’encarreguen de reconèixer i discriminar RNAs forans [60,61].

Un dels principals problemes inherent al desenvolupament de les tecnologies d’ARNm [62] ha estat precisament la curta durada en sang de l’ARN sintetitzat químicament, doncs aquest es detectat i eliminat pel sistema immunològic abans no pugui arribar a les cèl·lules d’interès. Una manera de superar aquest obstacle ha estat reduir la resposta immunitària innata de l’hoste mitjançant la modificació de nucleòsids en la cadena d’ARN i la concomitant inactivació dels TLRs endosomals [60,61]. Amb aquesta finalitat, les vacunes d’ARNm contra la Covid-19 han substituït les uridines en la seqüència d’ARNm que codifica per la proteïna S de SARS-CoV-2 per N1-metil-pseudouridines (m1Ψ) [64,65,66]. Aquesta modificació incrementa l’evasió immunològica de l’ARNm i la producció de proteïna. Si bé la inducció d’una resposta immunitària robusta és el que es busca en qualssevol procés de vacunació, l’activació descontrolada del sistema immunitari pot derivar en reaccions al·lèrgiques i xocs anafilàctics. A mes a mes, a nivell molecular, la sobre-estimulació immunològica pot silenciar la traducció proteica, limitant la producció d’antigen (en aquest cas de proteïna S) i reduint l’ eficàcia de les vacunes [63,64,65]. Independentment dels avantatges associats a l’ús de m1Ψ en les vacunes d’ARNm, som de l’opinió que aquesta modificació ha estat aprovada sense entendre’n massa bé les conseqüències.

Per exemple, un gran nombre de casos d’herpes zòster (o reactivació del virus de la varicel.la zòster VSV) han estat descrits en persones vacunades contra la Covid-19 [66,67,68,69]. La distribució d’aquesta mostra de pacients es forca heterogènia pel que fa a comorbiditats, historial previ d’herpes zòster, vacunació contra VZV, i edat [68]. El fet que els primers símptomes d’herpes zòster apareguin entre els dies 1-26 post-vacunació [66,67,68,69] suggereix causalitat, tot i que això no ha estat comprovat. Com la majoria de casos d’herpes zòster estan associats a les vacunes d’ARNm, podria ser que l’ARNm modificat (m1Ψ), via inactivació dels TLRs endosomals, provoques una davallada de la resposta d’interferons de tipus I (IFN-I) que afavorís la reactivació de VZV. Els interferons (IFNs) son proteïnes que tenen la capacitat d’ interferir amb la replicació viral dins de les cèl·lules hoste. El virus de la varicel·la zòster (VZV) es summament sensible a la inhibició per IFNs-I [70]. Defectes a nivell de TLRs (especialment TLR3) han estat descrits en pacients amb infeccions pel virus de l’herpes, incloent-hi VZV [71,72,73,74]. Per tant, aquest mecanisme d’actuació sembla factible, tot i que haurà d’esser corroborat amb els estudis pertinents. La reactivació de VZV també s’ha descrit en pacients de la Covid-19 [75], tot i que en aquest cas, el mecanisme de reactivació viral (VZV) semblaria estar associat a les linfopènies concomitants a la Covid-19.

A més de mantenir a ratlla les infeccions, una funció importantíssima dels IFNs és la d’ajudar al sistema immunitari a combatre el càncer. L’ IFN-α, particularment, participa en mecanismes tant crítics com la interrupció del cicle cel·lular, la inducció de la diferenciació cel·lular, la inducció de l’apoptosi o mort cel·lular i l’activació dels limfòcits T i cèl·lules NK (de l’anglès “Natural Killer”) que ataquen les cèl·lules tumorals. L’ IFN-α també activa el complex d’histocompatibilitat principal de classe 1 o MHC1 (de l’anglès “Major Histocompatibility Complex 1”), que té un paper cabdal en la presentació d’antígens en cèl·lules tumorals per a que aquestes siguin fàcilment reconegudes i eliminades pel sistema immunitari. A nivell indirecte, l’ IFN-α activa la transcripció de gens de la via JAK/STAT. La desregulació d’aquesta via s’ha associat amb nombroses malignitats hematològiques (de la sang) i amb un potencial metastàsic incrementat en models animals de melanoma, càncer colorectal i limfoma [76]. Per contra, s’ha vist que l’administració exògena d’ IFN-I o l’ús d’agents inductors d’ IFN-I augmenten la resposta immunitària innata i adaptativa contra els tumors sòlids [76,77].

Finalment, a més de modular els mecanismes de defensa cel·lular, els TLRs també regulen la reparació de l’ADN. Tant es així, que agonistes dels TLR endosomals promouen la supervivència cel·lular mitjançant mecanismes de reparació de trencaments de cadena senzilla i doble [78].

En resum, la seguretat de les N1-metil pseudouridines (m1Ψ) en aplicacions in vivo no ha estat avaluada. Respostes aberrants d’IFNs poden derivar en patologies importants, des d’infeccions i reactivacions virals fins a progressions i recurrències del càncer. Es per tant fonamental que es duguin a terme estudis toxicològics i farmacocinètics que puguin garantir la seguretat d’aquesta modificació i, per tant, la seguretat de les vacunes d’ARNm.

5.- Les nanopartícules lipídiques (LNPs) de les vacunes d’ARNm són altament pro-inflamatòries.

Com a mesura addicional de protecció contra l’acció del sistema immunitari innat de l’hoste, les vacunes d’ARNm consten d’un embolcall de nanopartícules lipídiques (de l’anglès “Lipid NanoParticles” o LNPs) constituït per una barreja de fosfolípids, colesterol, polietilenglicol (PEG) i lípids catiònics/ionitzables. Els lípids catiònics/ionitzables són possiblement citotòxics i altament pro-inflamatoris, afavorint l’expressió de múltiples citocines (IL-2, IFNγ, TNFα); l’activació de TLRs (TLR4); i d’altres fenòmens. [79]. Ndeupen i col·laboradors descriuen que l’administració intradèrmica o intranasal de LNPs (aïllades o acomplexades amb un ARNm control) en ratolins, desencadena la infiltració massiva de neutròfils, l’activació de diferents vies inflamatòries, i la producció de citocines i quemocines de difusió i distribució ràpida a diferents teixits [80]. Si be es d’esperar que la injecció intramuscular de les vacunes contra la Covid-19 indueixi una resposta inflamatòria similar en els humans, cal comprovar, amb els corresponent estudis, la naturalesa d’aquesta resposta i com difereix (si difereix) de la resposta induïda en ratolins.

Es important destacar també que inflamació i càncer van lligats de la ma [81]. De fet, la inflamació juga un paper regulador cabdal durant la transformació cel·lular, la invasió, la metàstasis i la resistència a fàrmacs antitumorals [81,82,83,84]. La majoria de tumors sòlids passen per un procés inflamatori durant el seu desenvolupament [85]. La preexistència d’inflamació afavoreix el desenvolupament neoplàsic i es present en el ∼15-20% de les morts per càncer [85]. Els neutròfils (que son un tipus de glòbuls blancs que actuen com a primera línia de defensa immunitària) també estan involucrats en una amplia xarxa de reaccions inflamatòries, promovent la iniciació, progressió, angiogènesis i metàstasis tumoral [86,87,88,89,90]. El paper emergent de les trampes extracel·lulars de neutròfils o NETS (de l’anglès “Neutrophil Extracellular Traps”) en la progressió tumoral i la metàstasi ha estat descrita recentment per Masucci i col·laboradors [91]. L’associació entre neutròfils/NETS, la Covid-19, i la reactivació de cèl·lules canceroses latents ha estat descrita per Francescangeli i col·laboradors [51]. Inflamació e immunosupressió també estan relacionades [92]. Recomanem molta cura quan s’utilitzin nanopartícules lipídiques catiòniques en el desenvolupament de vacunes i d’altres nano-teràpies.

CONCLUSIONS I RECOMANACIONS FINALS

La vacunació massiva de milions de persones és una responsabilitat enorme i resulta, per tant, imperatiu que qualsevol signe d’alerta que apunti a riscos potencials per a la salut de la població sigui adreçat sense demora. Les vacunes gèniques contra la Covid-19 no es queden al lloc d’injecció (muscle deltoide) sinó que promouen la síntesi endògena de la proteïna S en un ventall de cèl·lules, teixits i òrgans de l’hoste [58]. Un cop sintetitzades al citoplasma, un nombre indeterminat de proteïnes S migren a membrana (tot i que també localitzen a nucli in vitro [7]), on són reconegudes pel sistema immunològic que ràpidament munta la resposta adient. Aquesta resposta acostuma a ser robusta i, en certes persones, indueix una patologia clínica similar a la de la Covid-19. Això és consistent amb la circulació en sang de la proteïna S (i/o subunitats de la mateixa) com a resultat de l’eventual destrucció, per part del sistema immunitari, d’aquelles cèl·lules que l’expressen. La interacció de la proteïna S (i/o subunitats) amb receptors AEC2 situats a la membrana de diferents tipus cel·lulars, promou cascades de senyalització intracel·lular anàlogues a les promogudes per la pròpia infecció viral [93]. Recentment s’ha descrit que la proteïna S persisteix en sang durant setmanes i fins i tot mesos, i es detecta a concentracions iguals o fins i tot superiors a les descrites en pacients amb Covid-19 sever [57]. Això pot tenir conseqüències imprevisibles, algunes de les quals hem intentat anticipar en aquest article.

Com associació que vetlla pel benestar de les persones, ens preocupa el fet de que la proteïna de l’espícula (proteïna S i/o subunitat S1) tingui el potencial de suprimir mecanismes de reparació de l’ADN, promoure processos inflamatoris, activar cascades de senyalització involucrades en tumorogènesi, i desregular l’homeòstasi immunitària que, en condicions normals, es troba alta i finament regulada. Considerant que aquestes vies i mecanismes estan involucrats en un gran nombre de càncers, recomanem urgentment que les vacunes gèniques contra la Covid-19 siguin sotmeses a un ampli escrutini i que es desenvolupin els estudis pertinents en models animals per tal de garantir-ne la seva seguretat. A més a més, el càncer es una malaltia altament complexa, heterogènia i dinàmica [94,95] i, com a tal, no respon be a solucions úniques, com la vacunació universal. En un estudi fet a Anglaterra, la majoria de pacients amb tumors sòlids varen mostrar una resposta feble a la primera dosi però una protecció adient després de la segona dosi de la vacuna contra la Covid-19 [96,97]. Contràriament, pacients amb malignitats hematològiques no varen produir anticossos mesurables després de la pauta de vacunació completa [98]. Certs tractaments antitumorals rendeixen les vacunes inefectives [99]. Aquesta increïble diversitat requereix que els pacients oncològics siguin assessorats de manera individual, posant sobre la taula les incerteses; la relació risc/benefici de la vacunació; les possibles interaccions amb alguns dels fàrmacs antitumorals; i la possible toxicitat acumulada via inoculacions successives. Això es especialment important en cohorts vulnerables, com els pacients amb malignitats hematològiques [98], pels quals els beneficis de la vacunació son mes que dubtosos i els efectes secundaris associats a repetides dosis de reforç fins ara desconeguts.

Consulteu el diccionari de termes: https://llibertaria.cat/vacunes-geniques-contra-la-covid-19/diccionari-de-termes

REFERÈNCIES

  1. Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Disponible a: https://vaers.hhs.gov/. Consultat el 12 d’abril del 2022.

2. Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine safety. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Disponible a: https://www.cdc.gov/vaccinesafety/ensuringsafety/monitoring/vaers/index.html. Consultat el 8 de maig del 2022.

3. Seneff S, Nigh G, Kyriakopoulos AM, et al. Innate immune suppression by SARS-CoV-2 mRNA vaccinations: The role of G-quadruplexes, exosomes, and MicroRNAs. Food Chem Toxicol 2022 Apr 15:113008. doi: 10.1016/j.fct.2022.113008.

4. Damen MPF, van Rheenen J, Scheele CLGJ. Targeting dormant tumor cells to prevent cancer recurrence. FEBS J 2021; 288(21):6286-6303. doi: 10.1111/febs.15626.

5. Poland GA, Ovsyannikova IG, Kennedy RB. SARS-CoV-2 immunity: Review and applications to phase 3 vaccine candidates. Lancet 2020; 396:1595–1606.

6. Paul F. Coronavirus: Como la tecnologia ARNm puede abrir las puertas a una vacuna contra el cancer. BBC News Mundo. 11 Mayo 2021. Disponible a: https://www.bbc.com/mundo/noticias-56915397. Consultat el 2 de maig del 2022.

7. Jiang H, Mei YF. SARS-CoV-2 spike impairs DNA damage repair and inhibits V(D)J recombination in vitro. Viruses. 2021;13(10):2056. doi: 10.3390/v13102056.

8. Negritto MC. Repairing double-strand DNA breaks. Nature Education 2010;3(9):26.

9. Mirza-Aghazadeh-Attari M, Mohammadzadeh A, Yousefi B, et al. 53BP1: A key player of DNA damage response with critical functions in cancer. DNA Repair (Amst) 2019;73:110-119. doi: 10.1016/j.dnarep.2018.11.008.

10. Zhang J, Yan Z, Wang Y et al. Cancer-associated 53BP1 mutations induce DNA damage repair defects. Cancer Lett. 2021; 501:43-54. doi: 10.1016/j.canlet.2020.12.033.

11. BRCA gene mutations: Cancer risk and genetic testing. National Cancer Institute at the National Institutes of Health. Disponible a: https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/brca-fact-sheet. Consultat el 2 de maig del 2022.

12. Janeway CA, Jr. et al. Immunobiology 2005; 6th ed.. Garland Science .

13. Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology 2003; 5th ed. Saunders, Philadelphia.

14. Bednarski JJ, Sleckman BP. At the intersection of DNA damage and immune responses. Nat. Rev. Immunol. 2019; 19:231–242.

15. Jung D, Alt FW. Unraveling V(D)J recombination; insights into gene regulation. Cell 2004;116(2):299-311. doi: 10.1016/s0092-8674(04)00039-x.

16. Assessment report. Comirnaty. Common name: COVID-19 mRNA vaccine (nucleoside-modified). Procedure No. EMEA/H/C/005735/0000. European Medicines Agency. Feb 19th 2021. EMA/707383/2020 Corr.1*1 Committee for Medicinal Products for Human Use. Disponible a: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf. Consultat el 10 d’abril del 2022.

17. Non-clinical overview. FDA-CBER-2021-5683-0013861. Feb 8th 2021. Disponible a: https://phmpt.org/wp-content/uploads/2022/03/125742_S1_M2_24_nonclinical-overview.pdf. Consultat el 10 d’abril del 2022.

18. Pfz SARS-CoV-2 mRNA Vaccine (BNT162, PF-07302048). Disponible a: https://www.docdroid.net/xq0Z8B0/pfizer-report-japanese-government-pdf#page=17. Consultat el 10 d’abril del 2022.

19. Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C et al. Early effectiveness of COVID-19 vaccination with BNT162b2 mRNA vaccine and ChAdOxI adenovirus vector vaccine on symptomatic disease, hospitalizations and mortality in older adults in England; MedRxiv 2021. doi:https//doi.org/10.1101/2021.03.01.2125652.

20. Hunter PR, Brainard J. Estimating the effectiveness of the Pfizer COVID-19 BNT 162b2 vaccine after a single dose. A reanalysis of a study of “real-world” vaccination outcomes from Israel. MedRxiv 2021; doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.01.21250957.

21. Pfizer-Biontech Covid-19 vaccine (Bnt162, pf-07302048). Vaccines and related biological products advisory committee. Briefing document. Meeting date: December 10th 2020. Disponible a: https://www.fda.gov/media/144246/download. Consultat el 15 d’abril del 2022.

22. Tavakolpour S, Rakhshandehroo T, Wei EX, et al. Lymphopenia during the COVID-19 infection: What it shows and what can be learned. Immunol Lett 2020;225:31-32. doi: 10.1016/j.imlet.2020.06.013.

23. Adamo S, Chevrier C, Cervia C et al. Lymphopenia-induced T cell proliferation is a hallmark of severe COVID-19. bioRxiv 2020.08.04.236521. doi;https://doi.org/10.1101/2020.08.04.236521.

24. Shen XR, Geng R, Li Q et al. ACE2-independent infection of T lymphocytes by SARS-CoV-2. Sig Transduct Target Ther 2022;7: 83. https://doi.org/10.1038/s41392-022-00919-x.

25. Ménétrier-Caux C, Ray-Coquard I, Blay JY et al. Lymphopenia in cancer patients and its effects on response to immunotherapy: an opportunity for combination with cytokines? J Immunother Cancer 2019;7(1):85. doi: 10.1186/s40425-019-0549-5.

26. Eyles J, Puaux AL, Wang X et al. Tumor cells disseminate early, but immunosurveillance limits metastatic outgrowth, in a mouse model of melanoma. J Clin Invest 2010;120(6):2030–9. doi: 10.1172/JCI42002.

27. Romero I, Garrido C, Algarra I et al. T lymphocytes restrain spontaneous metastases in permanent dormancy. Cancer Res 2014; 74(7):1958–68. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2084.

28. Kim, R. Effects of surgery and anesthetic choice on immunosuppression and cancer recurrence. J Transl Med 2018;16:8. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1389-7.

29. Tontonoz M. Stealth Mode: How metastatic cancer cells evade detection by the immune system. Memorial Sloan Kettering Cancer Center. March 24th 2016. Disponible a: https://www.mskcc.org/news/stealth-mode-how-metastatic-cancer-cells-evade-detection-immune-system. Consultat el 22 d’abril del 2022.

30. Schlissel MS, Kaffer CR, Curry JD. Leukemia and lymphoma: a cost of doing business for adaptive immunity. Genes Dev 2006;20(12):1539-44. doi: 10.1101/gad.1446506.

31. Xie Y, Karki CB, Du D et al. Spike proteins of SARS-CoV and SARS-CoV-2 utilize different mechanisms to bind with human ACE2. Front Mol Biosci 2020;7:591873. doi: 10.3389/fmolb.2020.591873.

32. Suzuki YJ, Gychka SG. SARS-CoV-2 spike protein elicits cell signaling in human host cells: Implications for possible consequences of COVID-19 vaccines. Vaccines (Basel). 2021;9(1):36. doi: 10.3390/vaccines9010036.

33. Kumar R, Khandelwal N, Thachamvally R et al. Role of MAPK/MNK1 signaling in virus replication. Virus Research 2018; 25: 48–61. doi:https://doi.org/10.1016/j.virusres.2018.05.028.

34. Pleschka S. RNA viruses and the mitogenic Raf/MEK/ERK signal transduction cascade. Biol. Chem. 2008; 389:1273–1282. doi: 10.1515/BC.2008.145.

35. Panteva M., Korkaya H., Jameel S. Hepatitis viruses and the MAPK pathway: Is this a survival strategy? Virus Res 2003; 92:131–140. doi: 10.1016/S0168-1702(02)00356.

36. Bonjardim CA Viral exploitation of the MEK/ERK pathway. A tale of vaccinia virus and other viruses. Virology 2017; 507:267–275. doi: 10.1016/j.virol.2016.12.011.

37. Patra T, Meyer K, Geerling L et al. SARS-CoV-2 spike protein promotes IL-6 trans-signaling by activation of angiotensin II receptor signaling in epithelial cells. PLoS Pathog. 2020;16:e1009128. doi: 10.1371/journal.ppat.1009128.

38. Zhang Q, Lu S, Li T et al. ACE2 inhibits breast cancer angiogenesis via suppressing the VEGFa/VEGFR2/ERK pathway. J Exp Clin Cancer Res 2019; 38(1):173. doi: 10.1186/s13046-019-1156-5.

39. Feng Y, Wan H, Liu J et al. The angiotensin-converting enzyme 2 in tumor growth and tumor-associated angiogenesis in non-small cell lung cancer. Oncol Rep 2010;23(4):941–8. doi: 10.3892/or_00000718.

40. Yu C, Tang W, Wang Y et al. Downregulation of ACE2/Ang-(1-7)/Mas axis promotes breast cancer metastasis by enhancing store-operated calcium entry. Cancer Lett 2016; 376(2):268–77. doi: 10.1016/j.canlet.2016.04.006.

41. Taniguchi K, Karin M. NF-kappaB, inflammation, immunity and cancer: coming of age. Nat Rev Immunol 2018;18(5):309–24. doi: 10.1038/nri.2017.142.

42. Bryant KL, Stalnecker CA, Zeitouni D et al. Combination of ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic cancer. Nature medicine 2019; 25:628–640, doi:10.1038/s41591-019- 0368-8.

43. Dhillon AS, Hagan S, Rath O et al. MAP kinase signaling pathways in cancer. Oncogene 2007; 26(22):3279-90. doi: 10.1038/sj.onc.1210421.

44. Hung AC, Tsai CH, Hou MF et al. The synthetic β-nitrostyrene derivative CYT-Rx20 induces breast cancer cell death and autophagy via ROS-mediated MEK/ERK pathway. Cancer Letters 2016; 371:251–261. doi:https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.11.035

45. Kinsey CG, Camolotto SA, Boespflug AM et al. Protective autophagy elicited by RAF→MEK→ERK inhibition suggests a treatment strategy for RAS-driven cancers. Nature Medicine 2019; 25: 620–627. doi:10.1038/s41591-019-0367-9

46. Guo YJ, Pan WW, Liu SB et al. ERK/MAPK signaling pathway and tumorigenesis. Exp Ther Med. 2020; 19(3):1997-2007. doi: 10.3892/etm.2020.8454.

47. Dillon M, Lopez A, Lin E et al. Progress on Ras/MAPK signaling research and targeting in blood and solid cancers. Cancers 2021;13: 5059. https://doi.org/10.3390/cancers13205059.

48. De Luca A, Maiello MR, D’Alessio A, et al. The RAS/RAF/MEK/ERK and the PI3K/AKT signalling pathways: role in cancer pathogenesis and implications for therapeutic approaches. Expert Opin Ther Targets 2012;16 Suppl 2:S17-27. doi: 10.1517/14728222.2011.639361.

49. Braicu C, Buse M, Busuioc C et al. A comprehensive review on MAPK: A promising therapeutic target in cancer. Cancers 2019;11(10):1618. doi: 10.3390/cancers11101618.

50. The Ras initiative. National Cancer Institute (NCI) at National Institutes of Health (NIH). Disponible a: https://www.cancer.gov/research/key-initiatives/ras. Consultat el 24 d’abril del 2022.

51. Francescangeli F, De Angelis ML, Baiocchi M et al. COVID-19-induced modifications in the tumor microenvironment: Do they affect cancer reawakening and metastatic relapse? Front Oncol. 2020;10:592891. doi: 10.3389/fonc.2020.592891.

52. Meyer F, Samson É, Douville P et al. Serum prognostic markers in head and neck cancer. Clin Cancer Res 2010; 16(3):1008–15. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2014

53. Semesiuk N, Zhylchuk A, Bezdenezhnykh N et al. Disseminated tumor cells and enhanced level of some cytokines in bone marrow and peripheral blood of breast cancer patients as predictive factors of tumor progression. Exp Oncol 2013; 35(4):295–302.

54. Finkel KA, Warner KA, Kerk S et al. IL-6 inhibition with MEDI5117 decreases the fraction of head and neck cancer stem cells and prevents tumor recurrence. Neoplasia 2016;18(5):273–81. doi: 10.1016/j.neo.2016.03.004.

55. Lai S-C, Su Y-T, Chi C-C et al. DNMT3b/OCT4 expression confers sorafenib resistance and poor prognosis of hepatocellular carcinoma through IL-6/STAT3 regulation. J Exp Clin Cancer Res 2019; 38(1):1–18. doi: 10.1186/s13046-019-1442-2.

56. Liao D, Liu Z, Wrasidlo WJ et al. Targeted therapeutic remodeling of the tumor microenvironment improves an HER-2 DNA vaccine and prevents recurrence in a murine breast cancer model. Cancer Res 2011; 71(17):5688–96. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1264.

57. Röltgen K, Nielsen SCA, Silva O et al. Immune imprinting, breadth of variant recognition, and germinal center response in human SARS-CoV-2 infection and vaccination. Cell 2022;185(6):1025-1040.e14. doi: 10.1016/j.cell.2022.01.018.

58. Ogata AF, Cheng CA, Desjardins M et al. Circulating severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vaccine antigen detected in the plasma of mRNA-1273 vaccine recipients. Clin Inf Dis 2022;74(4):715-718. https://doi.org/10.1093/cid/ciab465.

59. Ogata AF, Maley AM, Wu C et al. Ultra-sensitive serial profiling of SARS-CoV-2 antigens and antibodies in plasma to understand disease progression in COVID-19 patients with severe disease. Clin. Chem 2020;66:1562–1572.

60. Karikó K, Buckstein M, Ni H, et al. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 2005; 23(2):165-75. doi: 10.1016/j.immuni.2005.06.0008.

61. Freund I, Eigenbrod T, Helm M et al. RNA modifications modulate activation of innate Toll-like receptors. Genes 2019;10(2):92. https://doi.org/10.3390/genes10020092.

62. Dolgin E. The tangled history of mRNA vaccines. Nature 2021;597(7876):318-324. doi: 10.1038/d41586-021-0s2483-w.

63. Heinz FX, Stiasny K. Distinguishing features of current COVID-19 vaccines: knowns and unknowns of antigen presentation and modes of action. NPJ Vaccines 2021; 6(1):104. doi: 10.1038/s41541-021-00369-6.

64. Morais P, Adachi H, Yu YT. The critical contribution of pseudouridine to mRNA COVID-19 vaccines. Front Cell Dev Biol 2021;9:789427. doi: 10.3389/fcell.2021.789427.

65. Nance KD, Meier JL. Modifications in an emergency: The role of N1-methylpseudouridine in COVID-19 vaccines. ACS Cent Sci 2021;7(5):748-756. doi: 10.1021/acscentsci.1c00197.

66. Katsikas Triantafyllidis K, Giannos P, Mian IT et al. Varicella zoster virus reactivation following COVID-19 vaccination: a systematic review of case reports. Vaccines 2021;9(9):1013. 10.3390/vaccines9091013.

67. Psichogiou M, Samarkos M, Mikos N et al. Reactivation of varicella zoster virus after vaccination for SARS-CoV-2. Vaccines 2021;9:572. 10.3390/vaccines9060572.

68. Lladó I, Fernández-Bernáldez A, Rodríguez-Jiménez P. Varicella zoster virus reactivation and mRNA vaccines as a trigger. JAAD Case Rep. 2021;15:62-63. 10.1016/j.jdcr.2021.07.011.

69. Iwanaga J, Fukuoka H, Fukuoka N et al. A narrative review and clinical anatomy of Herpes zoster infection following COVID‐19 vaccination. Clin. Anat 2021;35 (1):45-51. 10.1002/ca.23790.

70. Ku CC, Chang YH, Chien Y et al. Type I interferon inhibits varicella-zoster virus replication by interfering with the dynamic interaction between mediator and IE62 within replication compartments. Cell Biosci 2016;6:21. doi: 10.1186/s13578-016-0086.

71. Innate immune defects. Immune Deficiency Foundation (IDF). Disponible a: https://primaryimmune.org/about-primary-immunodeficiencies/specific-disease-types/innate-immune-defects. Consultat el 28 d’abril del 2022.

72. Jouanguy E, Béziat V, Mogensen TH, et al. Human inborn errors of immunity to herpes viruses. Curr Opin Immunol 2020; 62: 106–122.

73. Sironi M, Peri AM, Cagliani R et al. TLR3 mutations in adult patients with herpes simplex virus and varicella-zoster virus encephalitis. J Infect Dis 2017;215(9):1430-1434. doi: 10.1093/infdis/jix166.

74. Liang F, Glans H, Enoksson SL et al. Recurrent herpes zoster ophthalmicus in a patient with a novel Toll-like receptor 3 variant linked to compromised activation capacity in fibroblasts. J Infect Dis 2020;221(8):1295-1303. doi: 10.1093/infdis/jiz229.

75. Thompson D. Could COVID increase your risk for shingles? HealthDay news. WebMD. April 11 2022. Disponible a:https://www.webmd.com/skin-problems-and-treatments/shingles/news/20220411/could-covid-infection-after-age-50-leave-you-vulnerable-to-shingles. Consultat el 5 de maig del 2022

76. Cao X, Liang Y, Hu Z. et al. Next generation of tumor-activating type I IFN enhances anti-tumor immune responses to overcome therapy resistance. Nat Commun 2021;12:5866. https://doi.org/10.1038/s41467-021-26112-2.

77. Yu R, Zhu B, Chen D. Type I interferon-mediated tumor immunity and its role in immunotherapy. Cell Mol Life Sci 2022;79:191. https://doi.org/10.1007/s00018-022-04219-z.

78. TLR signaling and DNA repair: are they associated? J Invest Dermatol 2013;133(2):296-302. doi: 10.1038/jid.2012.288.

79. Kedmi R, Ben-Arie N, Peer D. The systemic toxicity of positively charged lipid nanoparticles and the role of Toll-like receptor 4 in immune activation. Biomaterials 2010; 31(26):6867-75. doi: 10.1016/j.biomaterials.2010.05.027.

80. Ndeupen S, Qin Z, Jacobsen S et al. The mRNA-LNP platform’s lipid nanoparticle component used in preclinical vaccine studies is highly inflammatory. BioRxiv 2021. doi: 10.1101/2021.03.04.430128.

81. Singh N, Baby D, Rajguru JP et al. Inflammation and cancer. Ann Afr Med 2019; 18(3):121-126. doi: 10.4103/aam.aam_56_18.

82. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002;420:860–867.

83. Mantovani A, Allavena P, Sica A et al. Cancer-related inflammation. Nature 2008;454:436-444.

84. de Martel C, Franceschi S. Infections and cancer: established associations and new hypothesis. Crit Rev Oncol Hematol 2009;70:183–194. 

85. Ji Z, He L, Regev A et al. Inflammatory regulatory network mediated by the joint action of NF-kB, STAT3, and AP-1 factors is involved in many human cancers. Proc Natl Acad Sci USA 2019;116(19):9453-9462. doi: 10.1073/pnas.1821068116.

86. Granot Z. Neutrophils as a therapeutic target in cancer. Front Immunol 2019;10:1710. doi: 10.3389/fimmu.2019.01710.

87. How a sleeping cancer awakens and metastasizes. Harbor Transcript. Cold Spring Harbor Laboratory. Sept 27th 2018. Disponible a: https://www.cshl.edu/how-a-sleeping-cancer-awakens-and-metastasizes/. Consultat el 2 de maig del 2022.

88. Wu L, Saxena S, Awaji M et al. Tumor-associated neutrophils in cancer: Going pro. Cancers 2019;11(4):564. doi: 10.3390/cancers11040564.

89. Leach J, Morton JP, Sansom OJ. Neutrophils: Homing in on the myeloid mechanisms of metastasis.  Mol Immunol 2019;110:69–76. doi: 10.1016/j.molimm.2017.12.013.

90. Rapoport BL, Steel HC, Theron AJ et al. Role of the neutrophil in the pathogenesis of advanced cancer and impaired responsiveness to therapy. Molecules 2020; 25(7):1618. doi: 10.3390/molecules25071618.

91. Masucci MT, Minopoli M, Del Vecchio S et al. The emerging role of neutrophil extracellular traps (NETs) in tumor progression and metastasis. Front Immunol 2020;11:1749. doi: 10.3389/fimmu.2020.01749.

92. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell 2010;140:883-899. 

93. Lei Y, Zhang J, Schiavon CR et al. SARS-CoV-2 spike protein impairs endothelial function via downregulation of ACE 2. Circ Res 2021;128(9):1323-1326. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318902.

94. Krzyszczyk P, Acevedo A, Davidoff EJ et al. The growing role of precision and personalized medicine for cancer treatment. Technology (Singap World Sci). 2018 Sep-Dec;6(3-4):79-100. doi: 10.1142/S2339547818300020.

95. Honey K. Complexities of cancer explained for patient benefit. May 26th 2015. American Association for Cancer Research (AACR).

96. NCI Staff. COVID-19 vaccines may be less effective in some people with cancer. May 27th 2021. National Cancer Institute (NCI). National Institutes of Health (NIH). Disponible a: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2021/covid-vaccine-limited-protection-in-cancer-patients. Consultat el 28 d’abril del 2022.

97. Monin L, Laing AG, Muñoz-Ruiz M, et al. Safety and immunogenicity of one versus two doses of the COVID-19 vaccine BNT162b2 for patients with cancer: Interim analysis of a prospective observational study. Lancet Oncol 2021;22(6):765-778. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00213-8.

98. Agha M, Blake M, Chilleo C et al. Suboptimal response to COVID-19 mRNA vaccines in hematologic malignancies patients. medRxiv 2021 Apr 7:2021.04.06.21254949. doi: 10.1101/2021.04.06.21254949.

99. Shree T, Shankar V, Lohmeyer JJK et al. CD20-targeted therapy ablates de novo antibody response to vaccination but spares preestablished immunity. Blood Cancer Discov 2022; 3(2):95-102. doi: 10.1158/2643-3230.BCD-21-0222.

100. Perez MA. Demuestran la capacidad immune del timo en personas mayores. DesQbre Fundacion. Andalucia ciencia. Disponible a:https://fundaciondescubre.es/noticias/demuestran-la-capacidad-inmune-del-timo-en-persona6503/. Consultat el 15 de maig del 2022.